N03AG01 ● Кислота вальпроєва (Valproic acid)

●          Кислота вальпроєва (Valproic acid) * [ВООЗ]

Фармакотерапевтична група: N03AG01 - Протиепілептичні засоби.Похідні жирних кислот.

Основна фармакотерапевтична дія: має протисудомні властивості щодо різних форм епілепсії у людей. Виявлено два механізми антиконвульсивної дії: (1) прямий фармакологічний ефект, що залежить від концентрації вальпроату у плазмі крові та тканинах ГМ; (2) непрямий - можливо, пов’язаний із метаболітами вальпроату, які залишаються в ГМ, або з модифікаціями нейромедіаторів, або з прямою дією на мембрану. Найімовірнішою є гіпотеза, що після введення вальпроату підвищується рівень гама-аміномасляної кислоти (ГАМК). Вальпроат скорочує тривалість проміжної фази сну та одночасно подовжує фазу повільного сну.

Показання для застосування ЛЗ: сироп: дорослі та діти - у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами для (1) генералізованої епілепсії ВООЗ, БНФ при таких типах нападів: клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні та с-м Леннокса-Гасто; (2) лікування фокальної епілепсії  ВООЗ, БНФ: фокальні напади із вторинною генералізацією або без неї; діти - профілактика повторних нападів після одного або більше нападів, ускладнених фебрильних судом, коли переривчаста профілактика бензодіазепінами неефективна. таблетки кишковорозчинні: як монотерапія: (1) лікування первинної генералізованої епілепсії ВООЗ, БНФ: клоніко-тонічних нападів (великих епілептичних нападів) з міоклонічними судомами або без них, абсансів (малих епілептичних нападів), міоклонічних нападів, комбінованих тоніко-клонічних нападів та абсансів; (2) доброякісної парціальної епілепсії ВООЗ, БНФ, зокрема роландичної епілепсії. Як монотерапія або у комбінації з іншими протиепілептичними препаратами: (1) вторинній генералізованій епілепсії ВООЗ, БНФ; (2) простих або складних парціальних епілептичних нападах ВООЗ, БНФ. Якщо монотерапія не є достатньо ефективною, показане комбіноване застосування препарату з іншим протисудомним препаратом. таблетки пролонгованої дії: основним показанням до застосування препарату, бажано як монотерапії, є первинна генералізована епілепсія: малі епілептичні напади/абсансна епілепсія, масивні білатеральні міоклонічні судоми, великі напади епілепсії з міоклонією або без неї, фотосенситивні форми епілепсії; як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами при: (1) вторинній генералізованій епілепсії, особливо синдромі Веста (судоми у дітей раннього віку) та с-мі Леннокса-Гасто; (2) парціальній епілепсії з простою або комплексною симптоматикою (психосенсорні форми, психомоторні форми); (3) епілепсії із вторинною генералізацією (для таблеток по 300  мг); (4) змішані форми епілепсії (генералізовані та парціальні). Лікування епізодів манії, асоційованих з біполярними афективними розладами, при наявності протипоказань до застосування або непереносимості літію (для таблеток по 300 мг). Профілактика рецидивів дистимічних епізодів у дорослих пацієнтів з біполярними розладами, у яких при лікуванні епізодів манії є терапевтична відповідь на терапію вальпроатом. ліофілізат для розчину для ін'єкцій: для тимчасового лікування епілепсії у дорослих і дітей як заміна p/os застосування у разі тимчасової неможливості приймати лікарський засіб p/os.

Спосіб застосування та дози ЛЗ: сироп: приймати бажано під час їди, розділивши добову дозу на 2 (для дітей віком до 1-го року) або 3 (для дітей віком від 1-го року) прийоми. Середня добова доза становить: для дітей до 12 років - 30 мг/кг; для дітей віком від 12 років та дорослих - 20-30 мг/кг. Дітям до 3-х років рекомендується застосовувати препарат винятково у вигляді монотерапії, якщо очікувана користь переважає ризики.таблетки кишковорозчинні: бажано приймати під час їди, табл. ковтати цілими. Рекомендована середня добова доза 20- 30 мг/кг для дітей та дорослих, із добре контрольованою епілепсією можна приймати препарат 1 р/добу; добові дози понад 35 мг/кг д/дітей та 30 мг/кг д/дорослих дуже рідко є необхідними при монотерапії ЛЗ. Монотерапію першої лінії розпочинати поступово: початкова добова доза 10 мг/кг з подальшим підвищенням на 5 мг/кг кожні 2-3 дні, щоб досягти оптимальної дози впродовж приблизно 1 тижня. Лікування препаратом вимагає поступового титрування. Комбінація з іншими протиепілептичними ЛЗ. Дозу титрують поступово, впродовж приблизно 2-х тижнів до досягнення оптимальної дози, яка, як правило, є аналогічною дозі, що застосовується при монотерапії, або іноді може бути дещо вищою; слід застосовувати початкову дозу 10 мг/кг, яку поступово збільшувати на 5 мг/кг кожні 2-3 дні. При додаванні до комбінованого лікування з іншими протиепілептичними ЛЗ їх дози зменшити принаймні на чверть з двох причин: внаслідок індукції ферментів ці ЛЗ збільшують швидкість метаболізму, а, отже, і кліренс вальпроєвої кислоти, а також через те, що вальпроєва кислота уповільнює метаболізм інших протиепілептичних засобів. Заміна інших протиепілептичних засобів вальпроатом натрію або заміна вальпроату натрію іншими протиепілептичними ЛЗ. Якщо планується замінити протиепілептичний ЛЗ, що застосовувався раніше, на вальпроат, то попередній засіб слід відміняти поступово; заміна повинна здійснюватися впродовж 2-4 тижнів, але тривалість періоду, коли йде заміна, збільшується у випадку, якщо пацієнт вже давно хворіє на епілепсію, епілептичні напади належним чином не контролюються або попередня терапія проводилася впродовж тривалого періоду часу чи схема лікування включала фенобарбітал, примідон та/або фенітоїн. Початкова доза вальпроату натрію становить 5 мг/кг з подальшим підвищенням на 5 мг/кг кожні 4-5 днів, щоб досягти оптимальної дози впродовж приблизно 2-3 тижнів. Якщо здійснювати заміну вальпроату натрію іншим протиепілептичним засобом, то перехід слід здійснювати шляхом поступового зменшення дози одного ЛЗ та поступового збільшення дози іншого. Добові дози зменшувати поступово на 5-10 мг/кг/на добу кожні 2-3 дні. Добову дозу препарату розподіляти на 3-4 прийоми. Пацієнтам із добре контрольованою епілепсією  можна приймати ЛЗ одноразово у добовій дозі 20-30 мг/кг 1 раз н/добу. Якщо лікування ЛЗ необхідно повністю відмінити, добову дозу слід знижувати поступово на 5-10 мг/кг/на добу кожні 2-3 дні. таблетки пролонгованої дії: приймати на початку прийому їжі; добову дозу розділяти на 2 прийоми, 1 р/добу можливий при добре контрольованому перебігу епілепсії. Епілепсія. монотерапія першої лінії: добову дозу можна застосовувати за один прийом.; добові дози: д/дітей - 25мг/кг; д/підлітків - 20-25 мг/кг; д/дорослих - 20 мг/кг; для осіб літнього віку - 15-20 мг/кг. Лікування розпочинати поступово. Початкова добова доза становить 10-15 мг/кг, поступово підвищувати з інтервалом 2-3 дні, досягаючи рекомендованої добової дози приблизно ч/тиждень.При задовільній клінічнній ефективності на цьому етапі слід дотримуватися цієї дози.При монотерапії, буває необхідним застосування добових доз, вищих за 25 мг/кг, д/осіб літнього віку, 30 мг/кг д/дорослих або підлітків чи 25 мг/кг д/дітей;можна продовжувати підвищувати дози, якщо не має терапевтичного ефекту. Добову дозу,яка перевищує 50 мг/кг, розділяти на 3 прийоми, при цьому необхідні додаткові клінічне спостереження і контроль показників біохімічного аналізу крові. У комбінації з іншими протиепілептичними ЛЗ.Призначати поступово; розпочинати застосування вальпроату натрію, як і при монотерапії першої лінії. Середня добова доза ідентична дозі, рекомендованій для монотерапії; у деяких випадках ця доза може бути збільшена на 5-10 мг/кг. Заміна іншого протиепілептичного ЛЗ. Якщо планується поступово і повністю замінити попередній ЛЗ на вальпроат, його слід застосовувати згідно з рекомендаціями для монотерапії першої лінії. Дозу певних попередніх ЛЗ, особливо барбітуратів, одразу зменшити, після чого поступово знижувати їхню дозу до повної відміни. Відміна має тривати 2-8 тижнів. Епізоди манії у пацієнтів з біполярними розладами: рекомендована початкова доза 20 мг/кг/добу. Цю дозу збільшувати для досягнення бажаного клінічного ефекту, який досягається при концентрації вальпроату у плазмі крові від 45 до 125 мкг/мл. Рекомендована підтримуюча доза при лікуванні біполярного розладу 1000-2000 мг/добу. Слід коригувати дозу відповідно до індивідуальної клінічної відповіді. Ефективність і безпека препарату для дітей і підлітків не досліджувалися. Профілактика рецидивів епізодів манії, якими супроводжуються  біполярні розлади. Доза для профілактики рецидивів відповідає найменшій ефективній дозі, яка дозволяє належним чином контролювати симптоми гострої манії у даного пацієнта. Не слід перевищувати МДД 3000 мг. Діти жіночої статі, підлітки жіночої статі, жінки репродуктивного віку та вагітні жінки. Лікування ЛЗ проводити під наглядом спеціаліста, який має досвід лікування епілепсії та призначати тільки в тому випадку,  коли інші види терапії є неефективними або не переносяться пацієнтами; користь та ризик застосування ЛЗ необхідно ретельно переглядати при регулярному оцінюванні лікування. Як правило, препарат 300 мг призначають як монотерапію в найнижчій дозі, при якій спостерігається ефект лікування, та, якщо можливо, у вигляді лікарської ф-ми з пролонгованим вивільненням для уникнення високих пікових концентрацій в плазмі крові. ліофілізат для розчину для ін'єкцій: у разі неможливості прийому ЛЗ p/os через 4-6 год. після останнього прийому таблетованої ф-ми рекомендоване в/в введення натрію вальпроату: або у вигляді безперервної інфузії добової дози протягом 24 год., або розділивши добову дозу на 4 інфузії, тривалістю 1 год. кожна (доза становить 20-30 мг/кг/добу). При необхідності швидкого досягнення і підтримання ефективної концентрації у плазмі: в/в ін’єкція протягом 5 хв у дозі 15 мг/кг болюсно; потім - постійна інфузія зі швидкістю 1 мг/кг/год з поступовим коригуванням швидкості введення для забезпечення рівня вальпроату в крові приблизно 75 мг/л. Після чого швидкість введення змінюють залежно від клінічного перебігу. Після закінчення інфузії відновлення лікування p/os формою компенсує кількість виведеного засобу. При цьому або використовується призначене раніше дозування, або спочатку вводиться відкоригована доза.

Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: вроджені вади розвитку та порушення розвитку нервової системи; анемія, тромбоцитопенія, панцитопенія, лейкопенія, аплазія кісткового мозку або еритроцитарна  аплазія, агранулоцитоз, макроцитарна анемія, макроцитоз; зниження рівня факторів коагуляції, патологічні результати тестів на коагуляцію, дефіцит біотину/ дефіцит біотинідази; тремор, екстрапірамідні розлади, ступор, седація, сонливість, судоми, порушення пам’яті, головний біль, ністагм, нудота, запаморочення, кома, енцефалопатія, летаргія, оборотний с-м паркінсонізму, атаксія, парестезія, : диплопія, оборотна деменція з атрофією ГМ, когнітивні або екстрапірамідні розлади, диплопія; втрата слуху; плевральний випіт; нудота, блювання, захворювання ясен, стоматит, біль в епігастральній ділянці, діарея, панкреатит;  порушення  ф-ції нирок, ниркова недостатність, енурез, нетримання сечі, тубулоінтерстиційний нефрит, оборотний с-м Фанконі; транзиторна та/або дозозалежна алопеція, ураження нігтів та нігтьового ложа, гіперчутливість, ангіоневротичний набряк, шкірні р-ції, висипання, ураження волосся, місцевий некроз тканин, токсичний епідермальний некроліз, с- м  Стівенса-Джонсона,  мультиформна  еритема,  с-м  гіперчутливості  до  препарату  або  DRESS-синдром; с-м неадекватної секреції антидіуретичного гормону, гіперандрогенія, гіпотиреоз, гінекомастія; збільшення маси тіла, гіпонатріємія, гіперамоніємія, ожиріння; мієлодиспластичний с-м; кровотеча,шкірний васкуліт, переважно лейкоцитокластичний васкуліт; нетяжкі периферичні набряки, гіпотермія; тяжкі ураження печінки, підвищення  рівня печінкових ферментів; дисменорея, аменорея, стерильність у чоловіків, вплив на сперматогенез, полікістозні яєчники; зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз, переломи,  гострий системний червоний вовчак, рабдоміоліз; психоз, сплутаність свідомості, галюцинації агресія, збудження, порушення уваги, поведінкові розлади, психомоторна гіперактивність, труднощі з навчанням, підвищена настороженість.

Протипоказання до застосування ЛЗ: вагітність, за винятком випадків коли інші методи лікування є неефективними; жінки репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності; гіперчутливість до вальпроату, вальпроату семінатрію, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів ЛЗ в анамнезі; г. або хр. гепатит; тяжкий гепатит в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта; печінкова порфірія; комбінація з мефлохіном і препаратами звіробою; відомі мітохондріальні розлади, спричинені мутаціями в ядерному гені, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма; діти віком до 2-х років, у яких підозрюється наявність розладу, пов’язаного з полімеразою гамма; порушення орнітинового циклу в анамнезі; недостатність ферментів циклу сечовини; непереносимість фруктози, с-м мальабсорбції глюкози та галактози, дефіцит сахарозо-ізомальтази - через наявність у складі препарату сахарози та сорбітолу (для сиропу).

Визначена добова доза (DDD): перорально - 1,5 г., парентерально - 1,5 г.

Торговельна назва: