17.2. Антибактеріальні засоби

β-лактамні а/б (в першу чергу пеніциліни та цефалоспорини) складають основу сучасної хіміотерапії. Бактерицидний ефект пов'язаний з порушенням утворення клітинної стінки. Найпоширеніший механізм формування резистентності – вироблення м/о β-лактамаз (ферментів, що руйнують β-лактамне кільце). Основні небажані реакції – АР, які можуть носити перехресний характер з іншими β-лактамами. Можна комбінувати з аміноглікозидами та фторхінолонами через синергізм відносно грам(-) флори. Проте їх не можна змішувати в одному шприці або інфузійній системі (фізико-хімічна несумісність).

А/б широкого спектру дії, значення яких загалом втрачено через ріст резистентності. Залишаються препаратами вибору при інфекціях, викликаних хламідіями (трахома, пситакоз, сальпінгіт, уретрит, венерична лімфогранульома), рикетсіями (в т.ч. Ку-лихоманка), бруцелами, спірохетами, в т.ч. B.burgdorferi (кліщовий бореліоз, або хвороба Лайма). Застосовують також при респіраторних та геніальних інфекціях, викликаних мікоплазмами, при вугровому висипі, інфекціях ротової порожнини, загостренні хр. бронхіту, лептоспірозі у пацієнтів з алергією до пеніциліну. Накопичуються у кістковій тканині, викликають забарвлення та пошкодження зубів. Тетрацикліни не можна призначати дітям до 8 років, вагітним та жінкам, що годують, пацієнтам з нирковою недостатністю (окрім доксицикліну), при ГЧ. Доксициклін, порівняно з тетрацикліном, має вищу біодоступність при прийомі п/о (знижується при одночасному прийомі препаратів заліза), більш довготривалий Т1/2 (призначають 1-2 р/добу) й він краще переноситься.

Мають бактерицидну дію, активні переважно відносно аеробної грам(-) флори сімейства Enterobacteriaceae, причому до амікацину можуть бути чутливими багато штамів бактерій, резистентних до інших аміноглікозидів. Анаероби є резистентними. Стрептоміцин та канаміцин є активними відносно туберкульозних мікобактерій; гентаміцин, тобраміцин, нетилміцин і амікацин – відносно P.aeruginosa. Враховуючи резистентність пневмококів, аміноглікозиди (в т.ч. гентаміцин) не можна застосовувати для лікування позалікарняної П. Активність аміноглікозидів знижується при гіпоксії та ацидозі. Практично не всмоктуються у ЖКТ, вводять парентерально. Погано проникають через тканинні бар’єри, в легені, спино-мозкову рідину, жовч. Не метаболізуються, виводяться нирками. При нирковій недостатності кумулюються, необхідна корекція доз. Фармакокінетика є варіабельною,  тому слід проводити терапевтичний лікарський моніторинг. Основними небажаними реакціями є  нефротоксичність і ототоксичність, які найчастіше зустрічаються у дітей, людей похилого віку та при вихідному порушенні функції нирок і слуху. Можуть погіршувати нервово-м’язову передачу, не повинні призначатися пацієнтам з міастенією, на фоні та після введ. міорелаксантів. Застосовують при різноманітних інфекціях, в т.ч. нозокоміальних, викликаних аеробною грам(-) флорою; при підозрі на змішану етіологію – у поєднанні з β- лактамами і антианаеробними препаратами (лінкозаміди). Гентаміцин і стрептоміцин використовують також при бактеріальному ендокардиті (у поєднанні з пеніциліном чи ампіциліном).

Мають бактеріостатичну дію й переважно активні відносно грам(+) коків (крім MRSA і ентерококів) та внутрішньоклітинних збудників (хламідії, мікоплазми, легіонели, кампілобактери). Грам(-) м/о сімейства Enterobacteriaceae P.aeruginosa і B.fragilis є резистентними. Серед макролідів помірну активність проти H.influenzae мають кларитроміцин і азитроміцин. Задовільно всмоктуються при пероральному прийомі (їжа знижує біодоступність) та розподіляються у багатьох тканинах і секретах (погано проникають через гематоенцефалічний бар’єр). Створюють високі тканинні й внутрішньоклітинні концентрації. Метаболізуються в печінці, виводяться, в основному, через ШКТ. При нирковій недостатності корекцію доз не проводять (виняток – кларитроміцин). Найчастіші небажані реакції – диспепсичні явища. АР спостерігаються рідко. При в/в введ. може розвиватися флебіт.

Більшість ЛЗ (особливо еритроміцин і кларитроміцин) є сильними інгібіторами цитохрому Р-450, тому на фоні їх застосування ослаблюється біотрансформація й підвищується Спл ЛЗ, які метаболізуються у печінці (теофіліну, варфарину, циклоспорину та ін.). Також можливе подовження інтервалу Q – T. Застосовують при інфекціях верхніх та нижніх дихальних шляхів, шкіри і м’яких тканин, урогенітальних інфекціях та інфекціях ротової порожнини. Еритроміцин – препарат вибору при легіонельозі, для профілактики г. ревматичної лихоманки (при алергії до пеніциліну) і для деконтамінації кишечника перед колоректальними операціями. Кларитроміцин застосовують для лікування і профілактики опортуністичних інфекцій при СНІДі, викликаних деякими атиповими мікобактеріями, а також для ерадикації H.pylori при виразковій хворобі ДПК. Спіраміцин застосовують для лікування токсоплазмозу, в т.ч. у вагітних.

Перевагами спіроміцину, кларитроміцину, азитроміцину, рокситроміцину, мідекаміцину і джозаміцину перед еритроміцином є покращена фармакокінетика, переносимість та менша кратність застосування.

Діють бактеріостатично переважно відносно грам(+) коків (крім MRSA та ентерококів) і анаеробної флори, в т.ч. B.fragilis. Резистентність має перехресний характер. У групі, іноді – і з макролідами. Лінкоміцин обмежено всмоктується із ШКТ, біодоступність при прийомі натще – 30%, після їди – 5%. Біодоступність кліндаміцину – близько 90%, не залежить від прийому їжі. Добре розподіляються (погано проходять через ГЕБ), накопичуються у кістках та суглобах. Екскретуються переважно через ШКТ, t1/2 лінкоміцину приблизно = 4-6 год, кліндаміцину приблизно = 2,5-3 год (t1/2 не змінюються при порушенні функції нирок). Найпоширеніші небажані реакції – диспепсичні, можливий розвиток антибіотикоасоційованої діареї та псевдомембранозного коліту. Використовують як а/б резерву при інфекціях, викликаних стафілококами, стрептококами, і неспороутворюючими анаеробами; кліндаміцин – також при токсоплазмозі й хлорохінорезистентній малярії, зумовленої P.falciparum. Не  застосовують при тяжких стафілококових інфекціях (сепсис, ендокардит) у зв’язку з бактеріостатичною дією.

Мають бактерицидну активність відносно аеробних та анаеробних грам(+) бактерій (на ентерококи діють бактеріостатично). Застосовують при тяжких інфекціях, викликаних полірезистентними грам(+) коками, включаючи MRSA (метилен резистентний S.aureus), ентерококи та пеніцилінорезистентні пневмококи.

Дуже активні відносно анаеробів та найпростіших. Ефективні для лікування антибіотикоасоційованого коліту, викликаного C.difficile. Метронідазол і тинідазол застосовують для ерадикації H.pylori при ВХШДК.  Лікарські форми для місцевого застосування використовують при лікуванні вугрового висипу. Добре всмоктуються із ШКТ, метронідазол за неможливості прийому п/о можна вводити в/в. Добре розподіляються в  організмі, проходять через ГЕБ. Метаболізуються в печінці, виводяться переважно з сечею, t1/2 метронідазолу приблизно = 8,5 год, тинідазолу приблизно = 11-12 год, орнідазолу приблизно = 12-14 год (t1/2 не змінюються при нирковій недостатності, у новонароджених можуть збільшуватися до ≥ 1 доби). В цілому добре переносяться, небажані реакції виникають при призначенні у високих дозах. Орнідазол, на відміну від метронідазолу і тинідазолу, не викликає дисульфірамоподібну реакцію, оскільки не інгібує ацетальдегіддегідрогеназу.

Клінічне значення сульфаніламідів знизилося через ріст резистентності та витіснення їх активнішими й менш токсичними АБЗ. Найширше застосовують комбіновані препарати, які містять сульфаніламіди і триметоприм. Ко- тримоксазол складається із сульфаніламіду середньої тривалості дії сульфаметоксазолу і триметоприму, на відміну від сульфаніламідів, має бактерицидні якості. Обидва компоненти мають T1/2  близько 12 год.

Сульфаніламіди та ко-тримоксазол добре всмоктуються із ШКТ при прийомі натще, розповсюджуються в більшість органів та тканин, проникають через гематоенцефалічний бар’єр, частково метаболізуються в печінці, виділяються, в основному, нирками. При нирковій недостатності піддаються кумуляції.

Небажані реакції сульфаніламідів: висип, с-м Стівенса-Джонсона, с-м Лайела (найчастіше виникають при використанні препаратів довготривалої та наддовготривалої дії), кристалурія із можливим розвитком ГПН (особливо при застосуванні погано розчинних препаратів), порушення з боку системи крові (переважно у вигляді анемії та агранулоцитозу) та ін. Триметоприм менш токсичний, ніж сульфаніламіди.

Їх поділяють на 4 покоління: нефторовані (І покоління) та фторовані (фторхінолони) хіноліни (ІІ-ІV покоління): Класифікація хінолонів

Хінолони І є активними переважно відносно грам(-) флори, застосування налідиксової кислоти обмежується неускладненими інфекціями нижніх відділів сечових шляхів та кишковими інфекціями (особливо  шигельоз  у дітей). Ципрофлоксацин діє на грам(+) м/ои. Важливе значення має активність відносно кишкової палички, сальмонел, шигел, кампілобактеру, нейсерії, P.aeruginosa та ін. Серед грам(+) флори найчутливіші стафілококи (крім MRSA). Є активним відносно легіонел та M.tuberculosis, помірно активний відносно пневмококів, ентерококів, хламідій. При лікуванні хламідійних інфекцій спостерігають високий рівень невдач, тому рекомендують застосовувати лише офлоксацин. Більшість анаеробів є резистентними. Добре розміщується в організмі, створює високі внутрішньоклітинні концентрації, виділяється переважно з сечею, t1/2 = 3-4 год. Застосовують для лікування тяжких системних інфекцій (включаючи нозокоміальні), гонореї та туберкульозу (резервний препарат).

Офлоксацин поступається ципрофлоксацину своєю активністю відносно синегнійної палички, але є активнішим відносно пневмококів та хламідій. Має майже 100% біодоступність при прийомі п/о.

Пефлоксацин дещо поступається ципрофлоксацину і офлоксацину з АБ-активності, краще проникає через ГЕБ. Показання до застосування: як у ципрофлоксацина (крім туберкульозу), можна застосовувати при менінгіті.

Норфлоксацин переважає за активністю налідиксову кислоту, але поступається ципрофлоксацину. Застосування обмежене інфекціями сечових шляхів, кишковими інфекціями та простатитом.

Ломефлоксацин має довготривалий Т1/2 (95-100 год), не взаємодіє з метилксантинами і непрямими антикоагулянтами, відносно часто викликає фотосенсибілізацію. Застосовують у комплексній терапії лікарсько-резистентного туберкульозу.

Левофлоксацин («респіраторний» хінолон) і моксифлоксацин переважають хіноліни ІІ по активності відносно пневмококу (в т.ч. пеніцилінорезистентні штами) та внутрішньоклітинних патогенів (мікоплазми, хламідії).

Моксифлоксацин є активним відносно неспороутворюючих анаеробів, у т.ч. B.fragilis, поступається ципрофлоксацину в активності відносно синегнійної палички. Не має фототоксичності, менше за інші хінолони впливає на довготривалість інтервалу Q – T.

Геміфлоксацин близький до моксифлоксацину, але діє вираженіше на грам(-) флору та є найактивнішим серед фторхінолонів відносно пневмококів.

Протипоказання до застосування усіх ЛЗ – гіперчутливість Нефторовані хінолони також протипоказані при тяжкій нирковій та/або ПеН, тяжкому церебральному атеросклерозі; фторхінолони – при годуванні груддю, дітям до 18 років (окрім інфекцій, що загрожують життю, за відсутності альтернативи).

Небажані реакції. Анорексія, нудота, блювання, розлад смаку, рідко – діарея, головний біль, запаморочення, порушення сну, дуже рідко – судоми. Подовження інтервалу Q – T на ЕКГ (ризик розвитку аритмії); висип, кропивниця, АО, васкуліт, фотосенсибілізація; тендініт (ризик розриву ахілового сухожилля).

Застереження. Дефіцит Г-6-ФД; захворювання, які супроводжуються подовженням інтервалу Q – T; одночасний прийом ЛЗ, які потенційно сповільнюють серцеву провідність (антиаритмічні засоби класів Іа, ІІ та ІІІ, ТЦА; АПС та ін.). Прийом ГК (ризик розривів сухожиль, особливо у людей похилого віку); надмірна інсоляція. При довготривалості лікування > 2 тижні необхідно контролювати аналізи крові, функції нирок та печінки. При появі болів у сухожиллях слід перестати вживати й забезпечити спокій ураженому суглобові до зникнення симптомів. В/в вводити лише крапельно.

Нітрофурантоїн (фурадонін) та фуразолідон активні відносно ряду грам(+) (стафілококи та ентерококи) та грам(-) (нітрофурантоїн активний відносно E.coli, більшість інших Enterobacteriaceae є стійкими або помірно стійкими) м/о. Фуразолідон, окрім цього, діє на лямблії та трихомонади. Із клінічно значимих збудників до нітрофуранів не чутливі MRSA, P.aeruginosa та більшість анаеробів. У зв’язку з особливостями фармакокінетики й високою частотою небажаних реакцій, нітрофурани обмежено застосовують у клінічній практиці.